商品名： Osimertinib 奥西替尼 AZD9291
Goods name： Osimertinib
通用名： 奥西替尼 AZD9291
Generic name： Osimertinib
制造商： 孟加拉国(Bengal)|Incepta
Manufacturer： Bengal|Incepta
形式： 30片/盒 80mg
Form： 30 pieces / box 80mg
贮存： 常温
Keep in storage： homoeothermy
品牌(Brand)： INCEPTA
积分(integral)： 83
分销积分(distribution integral)： 34

以下资料仅供参考

甲磺酸奥希替尼片说明书 

美国FDA首次批准：2015

【药品名称】 

通用名称：甲磺酸奥希替尼片 

商品名称：Oscient

通用英文名称：Osimertinib Mesylate 

其他名称：泰瑞沙

[成份】 

本品活性成份为甲磺酸奥希替尼 

化学名称：N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(l-甲基-lH-吲 哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2 烯酰胺甲磺酸盐 

分子式: C28H33N7O2 . CH4O3S 

分子量: 595.71 

 
【规格】80mg/片*30片/瓶

【适应症/功能主治】 
适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。 
 
【用法用量】 

        在使用本品治疗局部晚期或转移性 NSCLC 前，首先需要明确 EGFR T790M 突变的状态。应采用经过充分验证的检测方法确定存在 EGFR T790M 突变方可使用本品治疗(详见【注意事项】)。 

剂量 
    本品的推荐剂量为每日 80mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。 
    如果漏服本品 1 次，则应补服本品，除非下次服药时间在 12 小时以内。 
    本品应在每日相同的时间服用，进餐或空腹时服用均可。 

剂量调整 
    根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，则剂量应减至 40mg，每日 1 次。 
    出现不良事件(AE)和毒性后的减量原则请见表 1。 
 

表 1. 出现不良事件后甲磺酸奥希替尼片的剂量调整原则

a注：根据美国《国家癌症研究院(NCI)不良事件通用术语标准》(CTCAE)第 4.0 版对临床不良事件的强度进行了分级。

QTc：通过心率校正的 QT 间期 

 
特殊人群 
无需因为患者的年龄、体重、性别、种族和吸烟状态对剂量进行调整(见【药代动力学】)。 


肝功能损害 
        轻度肝功能损害(总胆红素<正常值上限(ULN)且谷草转氨酶(AST)达1至 1.5xULN；或总胆红素达1至1.5xULN，AST不限)患者无需进行剂量调整，但此类患者仍应慎用本品。中重度肝功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。
在获得更多信息前，不建议中重度肝功能损害患者使用本品。 (见【药代动力学】)。
 
肾功能损害 
        轻中度肾功能损害患者使用本品时无需进行剂量调整。重度肾功能损害患者使用本品的数据有限。终末期肾病(经 Cockcroft 和 Gault 方程计算的肌酐清除率(CLcr)<15mL/min)或正在接受透析的患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。
患有重度或终末期肾功能损害的患者应慎用本品 (见【药代动力学】)。 


给药方法 
        本品为口服使用。本品应整片和水送服，不应压碎、掰断或咀嚼。 
        如果患者无法吞咽药物，则可将药片溶于 50mL 不含碳酸盐的水中。应将药片投入水中，无需压碎，直接搅拌至分散后迅速吞服。随后应再加入半杯水，以保证杯内无残留，随后迅速饮用。不应添加其它液体。 
        需要经胃管喂饲时，可采用和上述相同的方式进行处理，只是最初溶解药物时用水 15mL，后续残余物冲洗时用水 15mL。这 30mL 液体均应按鼻胃管生产商的说明进行喂饲，同时用适量的水冲洗。这些溶解液和残余液均应在将药片加入水中后 30 分钟内服用。 
 
【不良反应】 
安全性数据总结(不考虑因果关系) 
    在两项全球单臂临床试验中(AURA 扩展研究 II 期部分和 AURA 2 研究)获得了 411名既往接受过治疗的T790M突变阳性的NSCLC患者使用本品的安全性数据，这些患者服用的剂量为每日 80mg。411 例患者中，333 例暴露于本品治疗至少 6 个月；97 例患者暴露至少 9 个月；但是，无患者暴露达 12 个月。  
本品治疗组患者中最常见(>20%)不良事件为腹泻(42%)、皮疹(41%)、皮肤干燥(31%)和指(趾)甲毒性(25%)。 
导致剂量减少或中断治疗的最常见不良事件为心电图 QTc 间期延长(2.2%)和中性粒细胞减少(1.9%)。2%或2%以上患者报告的严重不良事件为肺炎和肺栓塞。本品治疗组 4 例患者(1%)出现致死性间质性肺病/非感染性肺炎不良事件。1 例以上患者报告的其它致死性不良事件包括感染性肺炎(4 例患者)和心脑血管意外/脑出血(2 例患者)。本品治疗组 5.6%患者因不良事件而中止治疗。导致中止治疗的最常见不良事件为间质性肺病/非感染性肺炎和脑血管意外/脑梗死。  

表 2  两项全球单臂研究中发生率>10%的所有 NCICTCAE*级别的不良事件及发生率>2%的 NCI CTCAE* 3-4 级不良事件

* NCI CTCAE v4.0。 

a.             包括下列皮疹类归类术语的报告病例：皮疹、全身性皮疹、红斑疹、斑疹、斑丘疹、丘疹、脓疱性皮疹、红斑、毛囊炎、痤疮、皮炎和痤疮样皮炎。 b.               包括皮肤干燥、湿疹、皮肤裂纹、干燥病。

c.           包括下列归类术语的报告病例：甲床疾病、甲床炎症、甲床触痛、甲床变色、指(趾)甲疾病、指(趾)甲毒性甲、指(趾)甲萎缩、指(趾)甲感染、指(趾)甲硬化、脆甲、甲脱离、脱甲、甲沟炎。

d.          包括干眼、视力模糊、角膜炎、白内障、眼刺激、眼睑炎、眼痛、流泪增加、飞蚊症。出现其它眼科毒性的患者<1%。 

e.          包括深静脉血栓形成、颈内静脉血栓形成和肺栓塞。

f.            未报告 4 级事件。  

安全性数据总结(明确为药物不良反应的部分) 
        表 3 列举了服用本品的患者中常见的药物不良反应(ADR)发生率。 
        不良反应根据 MedDRA 的系统器官分类(SOC)进行列表。在每个系统器官分类内部按发生频率对 ADR 进行了排列，其中频率最高的 ADR 居首。在每个频率类别内则按严重程度的降序对 ADR 进行排列。此外，依据 CIOMS III 的常规概念对每项 ADR 相应的发生频率进行了归类，这些发生频率的类别为：极常见(≥1/10)；常见(>1/100 至<1/10)；少见(≥1/1,000 至<1/100)；罕见(≥1/10,000 至<1/1,000)；极罕见(<1/10,000)；不详(根据现有数据无法估计)。本节仅纳入了已经结束的研究获得的数据，在这些研究中，患者的暴露量是已知的。 
 
表 3. AURAa 研究期间报告的药物不良反应 

表 3. AURAa研究期间报告的药物不良反应

a       表中所列的数据均为 AURA 扩展研究(AURA ex; II 期)和 AURA 2 研究中累积获得的数据；仅对至少服用了

1 次本品的患者所发生的不良事件进行了总结。

b       美国国家癌症研究院不良事件通用术语标准(NCI CTCAE)第 4.0 版。

c       包括下列归类术语的报告病例：间质性肺炎和非感染性肺炎。

d       共有 4 例 CTCAE 5 级事件(致死性事件)报告。

e       包括了下列皮疹类事件的归类术语的报告病例：皮疹、泛发型皮疹、红色斑疹、斑疹、斑丘疹、丘疹、脓疱疹、红斑、毛囊炎、痤疮、皮炎和痤疮样皮炎。

f        包括下列归类术语的报告病例：皮肤干燥、皮肤皲裂、干燥病、湿疹。

g       包括下列归类术语的报告病例：甲床疾病、甲床炎症、甲床触痛、甲床变色、指(趾)甲疾病、指(趾)甲毒性、指(趾)甲萎缩、指(趾)甲感染、指(趾)甲硬化、脆甲、甲脱离、脱甲、甲沟炎。

h       包括下列归类术语的报告病例：瘙痒、全身性瘙痒、眼睑瘙痒。

i        表示 QTcF 延长 >500msec 的患者(心电图数据计算所得，并非已报告不良事件的发生率)。

j        表示实验室检查所见的发生率，并非已报告不良事件的发生率。 

表示实验室检查所见的发生率，并非已报告不良事件的发生率。 
        AURA 17 安全性数据总结 
        在亚太地区 II 期研究(表 4. AURA 17，参见【临床试验】)中获得了 171 名(其中 148 名为中国患者)既往接受过治疗的 T790M 突变阳性的 NSCLC 患者使用本品的亚太人群安全性数据，这些患者服用的剂量为每日 80mg。AURA 17 的安全性数据与全球 II 期安全性数据一致。绝大多数不良反应的严重程度为 1 或 2 级。最常报告的 ADR 有：腹泻(29%)和皮疹(20%)。AURA 17 研究中，CTCAE 3 级以上不良事件的发生率为 14%。在以每日 80mg 的方案接受本品治疗的患者中，因 ADR 减量的患者占 0.6%。有 1.2% 的患者因为不良反应或实验室检查异常而提前停药。 
 

表 4. AURA 17a研究期间报告的药物不良反应

a       表中所列的数据基于 AURA 17 研究的首次数据截止日期。在此节点，所有患者均有机会接受 18 周(4.5 个月)治疗；仅对至少服用了 1 次本品的患者所发生的不良事件进行了总结。

b       美国国家癌症研究院不良事件通用术语标准第 4.0 版。

c       包括下列归类术语的报告病例：间质性肺炎和非感染性肺炎。

d       共有 1 例 CTCAE 5 级事件(致死性事件)报告。

e       包括了下列皮疹类事件的归类术语的报告病例：皮疹、泛发型皮疹、红色斑疹、斑疹、斑丘疹、丘疹、脓疱疹、红斑、毛囊炎、痤疮、皮炎和痤疮样皮炎。

f        包括下列归类术语的报告病例：皮肤干燥、皮肤皲裂、干燥病、湿疹。

g       包括下列归类术语的报告病例：甲床疾病、甲床炎症、甲床触痛、甲床变色、指(趾)甲疾病、指(趾)甲毒性、指(趾)甲萎缩、指(趾)甲感染、指(趾)甲硬化、脆甲、甲脱离、脱甲、甲沟炎。

h       包括下列归类术语的报告病例：瘙痒、全身性瘙痒、眼睑瘙痒。

i        表示 QTcF >500msec 的患者(心电图数据计算所得，并非已报告不良事件的发生率)j       表示实验室检查所见的发生率，并非已报告不良事件的发生率。

特定药物不良反应的描述间质性肺病(ILD) 
        II 期研究期间，有 6.2%的日本裔患者出现了 ILD，而非日本裔亚裔患者和非亚裔患者的发生率分别为 1.2%和 2.4%。ILD 或 ILD 样不良反应发生的中位时间为
2.7 个月(见【注意事项】)。 


QTc间期延长 
        AURAex和AURA2研究的411名患者中， 1名患者(0.2%)的QTc间期延长，并超过了 500ms，有 11 名患者(2.7%)的 QTc 间期较基线值延长了 60ms 以上。对本品进行的一项药代动力学分析预测，QTc 间期延长的发生率会出现浓度依赖性增加。AURAex 或 AURA2 研究期间无心律失常事件报告(见【注意事项】)。 
心肌收缩力改变 
        AURAex 和 AURA2 研究中(N=411)，具有基线和至少 1 次随访的 LVEF 评估的患者中 2.4%(9/375)发生左心室射血分数(LVEF)下降>10%，且下降至<50%。  
老年患者 
        在临床研究期间服用奥希替尼的患者中(N=411)，有 46%的年龄达 65 周岁或以上，有 13%的年龄在 75 周岁或以上。和年龄较轻的受试者(<65 岁)相比，年龄 ≥65 岁的受试者出现导致研究药物剂量调整(暂停用药或减量)的不良反应的人数更多(23% vs. 17%)。这两类患者。和年龄较轻的患者相比，老年患者出现的 3 级或以上的不良反应更多(32% vs. 28%)。 

可疑不良反应的报告

        药品获得批准后，报告可疑不良反应非常重要。此举能够保证对产品的风险获益平衡进行持续的监测。

【禁忌】

        对本品成分过敏着禁用。

        本品不得与圣约翰草一起服用(见【药物相互作用】)。

【注意事项】

EGFR T790M 突变状态的评价

        当考虑使用本品治疗局部晚期或转移性NSCLC时，首先需要明确EGFR T790M突变的状态。应采用经过充分验证的检测方法对采自组织样本的肿瘤DNA 或血浆样本中获取的循环肿瘤DNA(ctDNA)进行检测。

        在对肿瘤 DNA(通过组织或血浆样本)的 T790M 突变状态进行检测时，必须使用稳健、可靠和敏感的检测方法。

        通过组织或血浆检测后，如果T790M突变为阳性，则提示可使用本品治疗。然而，如果使用的是血浆ctDNA检测，且结果为阴性，则在可能的情况下应再进行组织检测，这是由于血浆检测可能会出现假阴性的结果。

间质性肺病(ILD)

        在临床研究中，在使用本品的患者曾观察到重度、危及生命或致死性的间质性肺病(ILD)或 ILD 样的不良反应(如非感染性肺炎)。暂停用药后，上述绝大多数事件均会改善或缓解。临床研究中排除了既往存在 ILD 病史、药物诱导性 ILD、需要

类固醇激素治疗的放射性肺炎及临床存在活动性 ILD 证据的患者(见【不良反应】)。

        临床研究期间，在接受本品治疗的 1221 名患者中，有 2.9%的患者出现了间质性肺病(ILD)或 ILD 样的不良反应(如非感染性肺炎)，其中有 0.3%的受试者死亡。

在两项 II 期研究期间，接受本品治疗的 411 名患者中有 11 名(2.7%)报告了 ILD 或 ILD 样不良反应，其中 3 或 4 级不良事件占 0.7%，有 1%的患者死亡。研究期间，有 6.2%的日本裔患者出现了 ILD，而亚裔患者和非亚裔患者的发生率分别为 1.2% 和 2.4% (见【不良反应】)。

        仔细检查出现肺部症状(呼吸困难、咳嗽、发热)急性发作和/或不明原因加重的患者，排除 ILD。在对这些症状查找病因时，应暂停本品的用药。如果确诊为

ILD，则应永久停用本品，并采取必要的治疗措施。

QTc 间期延长

        在服用本品的患者中出现过 QTc 间期延长。QTc 间期延长可导致室性快速性心律失常(如尖端扭转型室性心动过速)或猝死的风险增加。AURAex 或 AURA2 研究期间无心律失常事件报告(见【不良反应】)。通过静息心电图(ECG)检测，这两项研究排除了心脏节律或传导方面出现临床显著性异常的患者(如 QTc 间期>470ms) (见【不良反应】)。

        如果可能，患有先天性长 QT 间期综合征的患者应避免使用本品。患有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长 QTc 间期的药物的患者应定期接受心电图(ECG)和电解质的监测。至少两次独立心电图检测提示 QTc 间期>500ms 的患者应暂时停用本品，直至 QTc 间期<481ms 或恢复至基线水平(如基线 QTc 间期>=481ms)，此时可恢复用药，但应按表 1 进行减量。合并出现 QTc 间期延长和下列任何一种情况的患者需永久停用本品：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重性心律失常的症状或体征。

心肌收缩力改变

        AURAex 和 AURA2 临床试验中，具有基线和至少 1 次随访的 LVEF 评估的接受奥希替尼治疗的患者中 2.4%(9/375)发生左心室射血分数(LVEF)下降>10%，且下降至<50%。根据已有临床试验数据，尚不能确定心肌收缩力的改变与本品有因果关系。对于有已知心血管风险及存在可能影响 LVEF 情况的患者，需要考虑监测心脏功能，包括在基线和服药期间测定 LVEF 功能。对于本品治疗期间出现心脏事件相关症状和体征的患者，需要考虑心脏监测包括 LVEF 功能测定。

对驾驶及操纵机器能力的影响

        本品对驾驶和操作机器能力无影响或影响轻微。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

男女性避孕

        育龄期女性服用本品期间应避免妊娠。此类患者在完成本品治疗后的下列时间内仍应使用有效的避孕措施：女性至少2月，男性至少4个月。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。

妊娠

        目前还没有妊娠女性使用本品的数据，或数据非常有限。动物研究提示本品具有生殖毒性(致胚胎死亡、胚胎生长迟缓、新生胎仔死亡，见【药理毒理】)。根据作用机制及临床前数据，妊娠女性使用本品时可能对胎儿造成危害。除非患者的临床情况需要采用本品治疗，否则妊娠期间不得使用本品。

哺乳

        目前尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。此外，目前也没有充分的信息表明本品或其代谢产物会经动物的乳汁排泄。然而，受乳的胎仔体内检出了本品及其代谢产物，而且对胎仔的生长和存活也产生了不良影响(见【药理毒理】)。因此无法排除本品对受乳的婴儿会产生影响。因此，采用本品治疗期间应停止哺乳。

生育能力

        目前尚没有有关本品对人体的生育能力产生影响的数据。动物研究的结果提

示，本品对雌性和雄性的生殖器官有影响，而且会损害生育能力(见【药理毒理】)。

【儿童用药】

        年龄小于 18 周岁的儿童或青少年患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。

目前还没有这方面的数据。

【老年用药】

        临床试验中，411 例患者中 187 例(45%)为 65 岁或 65 岁以上，54 例患者 (13%)为 75 岁和 75 岁以上。基于年龄，未观察到有效性存在总体差异。探索性分析显示，与小于 65 岁的患者相比，在 65 岁和 65 岁以上患者中 3 级和 4 级不良反应的发生率较高(32% vs 25%)，因不良反应剂量调整更频繁(23% vs 17%)。

【药物相互作用】药代动力学相互作用

强效 CYP3A4 诱导剂可导致本品的暴露量下降。本品可能增加 BCRP 底物的暴露量。

可增加奥希替尼血浆浓度的活性物质

体外研究证实，本品主要通过 CYP3A4 和 CYP3A5 进行 I 期代谢。在临床药代动力学研究中，与 200mg 每日两次伊曲康唑(一种强效 CYP3A4 抑制剂)合并给药不会对本品的暴露量产生临床显著性影响(曲线下面积(AUC)增加 24%，Cmax下降了20%)。因此，CYP3A4 抑制剂不太可能对本品的暴露量产生影响。目前尚未确定其它对本品有催化作用的酶类。

可降低奥希替尼血浆浓度的活性物质

在临床药代动力学研究中，合并服用利福平(600mg 每日 1 次，共 21 天)会使本品的稳态 AUC 下降 78%。同样，代谢产物AZ5104 的暴露量也有所下降，其 AUC 和 Cmax分别下降了 82%和 78%。建议应避免同时使用本品和 CYP3A4 的强诱导剂(如苯妥英、利福平和卡马西平)。CYP3A4的中度诱导剂(如波生坦、依法韦仑、依曲