商品名： Hepcinat 索非布韦 一代
Goods name： Hepcinat
通用名： Hepcinat 索非布韦
Generic name： Hepcinat
制造商： 印度(India)|NATCO
Manufacturer： (India)|NATCO
形式： 28片/盒 400mg
Form： 28 pieces / box 400mg
贮存： 常温
Keep in storage： homoeothermy
品牌(Brand)： NATCO
积分(integral)： 82
分销积分(distribution integral)： 35

以下资料仅供参考

索菲布韦一代使用说明书：     

美国首次批准：2013                                                                

【商品名称】

 通用名称：索菲布韦

 品牌名称：Hepcinat

通用英文名称：sofosbuvir

其他名称：吉利德一代 印度吉利德

【成分】

    本品主要成分为是索菲布韦，HCV NS5B聚合酶的核苷酸类似物抑制剂。

   化学名：（S） - 2 - （（S） - （（（2R，3R，4R，5R）-5-（2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1（2H） - 基）-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）甲氧基） - （苯氧基）磷酰基氨基）丙酸甲酯。

分子式：C22H29FN3O9P

分子量：529.45。

【适应症/功能主治】

    SOVALDI是一种丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂，适用为慢性丙型肝炎(CHC)的治疗，作为组合抗病毒治疗方案的一个组分。 

    SOVALDI疗效已在有HCV基因型1，2，3或4感染受试者中被确定，包括有肝细胞癌符合米兰[Milan]标准(等待肝移植)和有HCV/HIV-1共-感染受试者。

【规格型号】

400mg/片，28片/瓶

黄色，胶囊状的薄膜包衣片剂

一面“GSI”和另一面的“7977”压花文字

【用法用量】

（1）400 mg，每天1次，可与食物同时服用。

（2）应与利巴韦林[ribavirin]联用或与聚乙二醇化干扰素[pegylated干扰素]和利巴韦林联用 为CHC的治疗。

（3）SOVALDI与利巴韦林联用共24周干扰素不合格可被考虑为被基因型1感染CHC患者。

（4）在有肝细胞癌等待肝移植直至48周或直至肝移植患者应被与联用利巴韦林为CHC的治疗，以先发生为准。

（5）对有严重肾受损或肾病终末期患者不能建议剂量。

【不良反应】

    SOVALDI与利巴韦林联用观察到最常见不良事件(发生率大于或等于20%，所有级别)是疲乏和头痛。SOVALDI与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用观察到最常见不良事件是疲乏，头痛，恶心，失眠和贫血。 

    SOVALDI应与利巴韦林或聚乙二醇干扰素α/利巴韦林给药。伴随其使用不良反应的描述参阅聚乙二醇干扰素α和利巴韦林处方资料。

    因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

    SOVALDI的安全性评估是根据3期临床试验合并数据(对照和非对照两方面)包括650例受试者接受SOVALDI + 利巴韦林(RBV)联合治疗共12周，98例受试者接受SOVALDI + 利巴韦林联合治疗共16周，250例受试者接受SOVALDI + 利巴韦林联合治疗共24周，327例受试者接受SOVALDI + 聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)α + 利巴韦林联合治疗共12周，243例受试者接受聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林共24周和71例受试者接受安慰剂(PBO)共12周。

    对受试者接受安慰剂由于不良事件永久终止治疗受试者的比例为4%，对受试者接受SOVALDI + 利巴韦林共12周为1%，对受试者接受SOVALDI + 利巴韦林共24周为<1%，对受试者接受聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林共24周为11%和对受试者接受SOVALDI + 聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林共12周为2%。

    临床试验中观察到在≥15%受试者治疗-出现不良事件。并排列表是为了简化展示；直接跨越试验比较不应是由于不同试验设计造成。

    对SOVALDI + 利巴韦林联合治疗最常见不良事件(≥ 20%)是疲乏和头痛。对SOVALDI + 聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林联合治疗最常见不良事件(≥ 20%)是疲乏，头痛，恶心，失眠和贫血。

    在临床试验中报道的较不常见不良反应(<1%)：在任何一项试验在一个联合方案接受SOVALDI受试者<1%发生以下ADRs。这些事件曾被包括因为其严重性或接受潜在因果相互关系评估。

    血液学效应：

    全血细胞减少(特别是在同时接受聚乙二醇化干扰素受试者)。

    精神疾病：

    严重抑郁(特别是在预先存在精神疾病史受试者中)，包括自杀意念和自杀。

    实验室异常：

    在表4中描述在选定的血液学参数中变化。并排列表是为了简化展示；跨越试验直接比较不     应由于不同试验设计所致。

胆红素升高

    观察到在SOVALDI + 聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林12周组没有受试者总胆红素升高超过2.5×ULN而在聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林24周，SOVALDI + 利巴韦林12周和SOVALDI + 利巴韦林24周组受试者，分别为1%，3%和3%. during the first 1 to 2 weeks of 治疗的第1至2周胆红素水平达峰值和随后减低和治疗后第4周返回至基线水平。这些胆红素升高不伴随转氨酶升高.

肌酸激酶升高

    在FISSION和NEUTRINO试验中评估肌酸激酶。在聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林24周，SOVALDI + 聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林12周和SOVALDI + 利巴韦林12周组，分别观察到<1%，1%和2%受试者有孤立的，无症状肌酸激酶升高大于或等于10×ULN。

脂肪酶升高

   在SOVALDI + 聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林12周，SOVALDI + 利巴韦林12周，SOVALDI + 利巴韦林24周和聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林24周组，分别观察到<1%，2%，2%，和2%受试者大于3×ULN孤立的，无症状脂肪酶升高。

【禁忌】

    当与聚乙二醇干扰素α/利巴韦林或单独利巴韦林联用时，对聚乙二醇干扰素α和/或利巴韦林的所有禁忌证也都应用于SOVALDI联合治疗。

【注意事项】

    妊娠：使用利巴韦林或聚乙二醇干扰素Α/利巴韦林 

    利巴韦林可能致出生缺陷和/或被暴露胎儿死亡和动物研究曾显示t干扰素有流产效应[见禁忌证(4)]。在妇女患者和男性患者的女性伴侣必须极小心避免妊娠。利巴韦林治疗不应开始除非开始治疗前立即已得到阴性妊娠测试报告。 

    当SOVALDI是与利巴韦林或聚乙二醇干扰素α/利巴韦林联用，有生育能力妇女和其男性伴侣在治疗期间和已结束后至少6个月必须使用两种形式有效避孕。在这个时间必须每月进行常规妊娠测试。没有妇女服用SOVALDI全身激素避孕药有效性的数据，因此，治疗用SOVALDI和同时利巴韦林期间应使用两种非激素避孕方法。还参阅对利巴韦林处方资料。

5.2 与强P-gp诱导剂使用 

    药物是在小肠中强P-gp诱导剂(如，利福平，圣约翰草)可能显著减低sofosbuvir血浆浓度和可能导致减低SOVALDI治疗作用。利福平和圣约翰草不应与SOVALDI使用[见药物相互作用。

特殊人群中使用

（1）有HCV/HIV-1共-感染患者: 曾研究安全性和疗效。(8.8，14.4)

（2）有肝细胞癌等待肝移植患者: 曾研究安全性和疗效。(8.9)

【药物相互作用】

对药物潜在的相互作用

    口服SOVALDI后，sofosbuvir被迅速地转化为主要循环代谢物GS-331007占大于90%药物相关物质全身暴露，而母体sofosbuvir占药物相关物质约4%[见临床药理学(12.3)]。在临床药理学研究，sofosbuvir和GS-331007两种都为药代动力学分析目的被检测。 

    Sofosbuvir是药物转运蛋白P-gp和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物而GS-331007不是。药物是小肠中强P-gp诱导剂(如，利福平或圣约翰草)可能减低sofosbuvir血浆浓度导致减低SOVALDI 治疗作用和因此不应与 SOVALDI使用。SOVALDI与抑制P-gp和/或BCRP药物的共同给药可能增加sofosbuvir的血浆浓度而GS-331007血浆浓度无增加；因此，SOVALDI可能被与P-gp和/或BCRP抑制剂共同给药。Sofosbuvir和GS-331007不是P-gp和BCRP的抑制剂和因此预计不增加这些转运蛋白底物药物的暴露。 

    Sofosbuvir细胞内代谢性激活通路一般地通过低亲和高容量水解酶和核苷酸磷酸化通路很可能不受同时药物影响

 潜在的显著药物相互作用

    表5中总结了对SOVALDI与潜在同时药物药物相互作用信息。被描述药物相互作用是根据可能与SOVALDI发生潜在地药物相互作用。这个表不是全包括与 SOVALDI无临床上显著相互作用药物 

    除了包括在表5药物外，在临床试验中评价了SOVALDI和以下药物间相互作用和对任一药物无需调整剂量[见临床药理学(12.3)]：环孢霉素，达芦那韦/利托那韦，依非韦伦，恩曲他滨，美沙酮，拉替拉韦，利匹韦林，他克莫司，或富马酸替诺福韦酯。

【孕妇及哺乳期妇女用药】 

妊娠类别X：使用利巴韦林或聚乙二醇干扰素Α/利巴韦林

    女性患者和男性患者的女性伴侣当服用这个组合时必须极度小心避免妊娠。育龄妇女及其男性伴侣不应接受利巴韦林除非他们用利巴韦林治疗期间和治疗结束后共6个月使用两种型式有效避孕。在服用SOVALDI妇女中没有全身激素避孕有效性的数据。因此，用SOVALDI和同时利巴韦林治疗期间应使用两种有效非激素避孕方法[见警告和注意事项(5.1)]。

    妊娠期间暴露情况中，一种利巴韦林妊娠注册已被确定在女性患者和男性患者的女性伴侣治疗期间和治疗停止后共6个月监视暴露于利巴韦林母体-胎儿妊娠结局。鼓励卫生保健提供者和患者报告这类病例通过电话利巴韦林妊娠电话1-800-593-2214。对是HCV/HIV-1共-感染患者和同时服用抗逆转录病毒药物，还可得到抗逆转录病毒妊娠注册电话1-800-258-4263。

动物数据

    在所有动物种属暴露于利巴韦林曾证实显著致畸胎作用和/或杀胚胎作用；和因此妊娠妇女利巴韦林和妊娠妇女男性伴侣禁忌[见禁忌证(4)，警告和注意事项(5.1)和利巴韦林包装插件]。在动物中干扰素有流产效应和应被假设在人中有流产潜能[见聚乙二醇干扰素α包装插件]。

妊娠类别B：SOVALDI

    在妊娠妇女中没有用SOVALDI适当和对照良好研究。.

动物数据

    在大鼠和兔中在最高测试剂量未观察到对胎儿发育影响。在大鼠和兔中，AUC暴露至主要循环代谢物GS-331007随妊娠过程增加分别从人在推荐临床剂量暴露约5-至10-倍和12-至28-倍。

哺乳母亲

    不知道SOVALDI及其代谢物是否存在在人乳汁。哺乳大鼠的乳汁中主要循环代谢物GS-331007是观察到主要组分，对哺乳幼畜无影响。因为哺乳婴儿来自药物不良反应潜能，必须做出决策是否终止哺乳或终止用含利巴韦林方案治疗，考虑治疗对母亲重要性。还见利巴韦林处方资料。

【儿童用药】

目前尚无用于儿童患者的安全性与疗效的资料。

【老年用药】

    SOVALDI被给予90例65岁和以上受试者。跨越治疗组超过65岁受试者观察到的反应率与较年轻受试者相似。老年患者有理由无需调整SOVALDI剂量

【肾受损】

    对有轻度或中度肾受损患者无需调整SOVALDI的剂量。在有严重肾受损(eGFR <30 mL/min/1.73m2)或肾病终末期(ESRD)需要血液透析患者中尚未确定SOVALDI的安全性和疗效。对有严重肾受损或ESRD患者不能给出剂量建议[见剂量和给药方法(2.4)和临床药理学(12.3)]。对CrCl <50 mL/min患者还参阅利巴韦林和聚乙二醇干扰素α处方资料。

【肝受损 】

    对有轻度，中度或严重肝受损(Child-Pugh 类别A，B或C)患者无需调整SOVALDI的剂量。在有失代偿肝硬变患者中尚未确定SOVALDI的安全性和疗效[见临床药理学(12.3)]。对肝失代偿中禁忌证见聚乙二醇干扰素α处方资料

[药理作用]

作用机制：

    Sofosbuvir是一种对丙型肝炎病毒直接作用抗病毒药。

药效动力学

   对心电图的影响

   在59例健康受试者一项随机化，单剂量，安慰剂-，和阳性对照(莫西沙星[moxifloxacin]400 mg)四阶段交叉彻底QT试验评价sofosbuvir 400和1200 mg对QTc间期的影响。在剂量三倍于最大推荐剂量，SOVALDI不延长QTc至任何临床相关程度。

药代动力学

吸收

    在健康成年受试者和在有慢性丙型肝炎受试者曾评价sofosbuvir和主要循环代谢物GS-331007的药代动力学性质。OVALDI的口服给药后，sofosbuvir被吸收在给药后~0.5-2小时观察到血浆峰浓度，不管剂量水平。给药后2至4小时间观察到GS-331007血浆峰浓度。根据有基因1至6型HCV感染受试者利巴韦林(有或无聚乙二醇化干扰素)共同给药群体药代动力学分析，稳态sofosbuvir (N=838)和GS- 331007(N=1695) AUC0-24几何均数分别为828 ng•hr/mL和6790 ng•hr/mL。相对于健康受试者，在HCV-感染受试者中单独给予sofosbuvir(N = 272)，sofosbuvir AUC0-24分别为较高39%而GS-331007 AUC0-24分别较低39%。跨越200 mg至1200 mg的剂量范围Sofosbuvir和GS-331007的AUCs是接近剂量正比例。

食物的影响

    相对于空腹条件，单剂量SOVALDI与一个标准高脂肪餐给予没有大幅影响sofosbuvir Cmax或AUC0-inf。存在高脂肪餐GS-331007的暴露没有改变。因此，SOVALDI可不考虑食物给予。

分布

    Sofosbuvir是约61-65%结合至人血浆蛋白和药物浓度跨越范围1 µg/mL至20 µg/mL结合与药物浓度无关。在人血浆中GS-331007的蛋白结合很小。健康受试者给予单剂量400 mg的[14C]-sofosbuvir，血液与血浆14C-放射性比值约为0.7。

代谢

    Sofosbuvir在肝脏中被广泛地代谢形成药理学活性核苷酸类似物三磷酸GS-461203。代谢激活通路涉及羧基酯部分被人组织蛋白酶(cathepsin A，CatA)或羧酸酯酶1(CES1)的催化连续水解和磷酸酯被组氨酸三联体核苷酸结合蛋白1(HINT1)裂解接着被嘧啶核苷酸的生物合成通路磷酸化。去磷酸化导致核苷代谢物GS-331007的形成，不能有效地重新磷酸化和缺乏体外抗-HCV活性。

    在单次400 mg口服剂量[14C]-sofosbuvir后，sofosbuvir和GS-331007分别约占药物相关物质(sofosbuvir及其代谢物的AUC校正分子量和)全身暴露的4%和>90%。

消除

单次400 mg口服给予[14C]-sofosbuvir， 平均总回收剂量是大于92%，在尿，粪，和呼气中分别回收约80%，14%，和2.5%。在尿中回收sofosbuvir剂量的大多数是GS-331007(78%)而3.5%回收为sofosbuvir。这些数据表明对GS-331007肾清除是主要消除途径。Sofosbuvir和GS-331007的中位末端半衰期分别是0.4和27小时。

特殊人群

种族

    在HCV-感染受试者群体药代动力学分析表明种族对sofosbuvir和GS-331007的暴露无临床相关影响。

性别

    对sofosbuvir和GS-331007未观察到男性和妇女间临床相关药代动力学差别。

儿童患者

    尚未确定在儿童患者中sofosbuvir的药代动力学

老年患者

    在HCV-感染受试者群体药代动力学分析显示在分析的年龄范围内(19至75岁)，年龄对sofosbuvir和GS-331007的暴露没有临床上相关影响

有肾受损患者

    在HCV阴性受试者有轻度(eGFR ≥ 50和< 80 mL/min/1.73m2)，中度(eGFR ≥30和<50 mL/min/1.73m2)，严重肾受损(eGFR <30 mL/min/1.73m2)和有肾病终末期(ESRD)需要血液透析受试者在单次400 mg剂量sofosbuvir后研究sofosbuvir的药代动力学。相对于有正常肾功能受试者(eGFR >80 mL/min/1.73m2)，在轻度，中度和严重肾受损受试者，sofosbuvir AUC0-inf分别为较高61%，107%和171%；而GS-331007 AUC0-inf分别为较高55%，88%和451%。在有终末肾病ESRD受试者，相对于有正常肾功能受试者，sofosbuvir和GS-331007 AUC0-inf分别为较高28%和1280%当sofosbuvir是透析前1小时给予与当透析后1小时给予比较较高60%和2070%。一个4小时期间血液透析去除约给药剂量的18%。对有轻度或中度肾受损患者无需剂量调整。尚未在有严重肾受损或ESRD患者中确定SOVALDI的安全性和疗效。对有严重肾受损或ESRD患者不能给予剂量的建议[见剂量和给药方法(2.4)和特殊人群中使用(8.6)]。

有肝受损患者

    有中度和严重肝受损在HCV-感染受试者(Child-Pugh类别B和C) 给予400 mg sofosbuvir7-天后研究sofosbuvir的药代动力学。相对于有正常肝功能受试者，中度和严重肝受损sofosbuvir AUC0-24分别为较高126%和143%，而GS-331007 AUC0-24分别较高18%和9%。在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明肝硬变对sofosbuvir和GS-331007的暴露无临床上相关影响.建议对有轻度，中度和严重肝受损患者无需调整SOVALDI剂量[见特殊人群中使用(8.7)]。

【微生物学】

作用机制

    Sofosbuvir是一种病毒复制所必需的HCV NS5B RNA-依赖RNA聚合酶的抑制剂。Sofosbuvir是一种核苷酸前药在细胞内进行代谢形成药理学活性尿嘧啶类似物三磷酸(GS-461203)，通过NS5B聚合酶可掺入至HCV RNA和作用如同链终止物。在一个生化分析中，GS-461203抑制来自HCV基因1b，2a，3a和4a型重组NS5B的聚合酶活性，有IC50值范围从0.7至2.6 µM。GS-461203不是人类DNA和RNA聚合酶的抑制剂也不是线粒体RNA聚合酶的抑制剂。

抗病毒活性

    在HCV复制子分析，sofosbuvir的EC50值对全长复制子来自基因1a，1b，2a，3a和4a型，和嵌合1b复制子编码NS5B来自基因2b，5a或6a型范围从0.014至0.11 µM。对嵌合复制子编码NS5B序列来自临床分离株sofosbuvir的中位EC50值为0.062 µM对基因1a型(范围 0.029-0.128 μM；N=67)，0.102 µM对基因1b型(范围0.045-0.170 μM；N=29)，0.029 µM对基因2型(范围 0.014-0.081 μM；N=15)和0.081 µM对基因3a型(范围0.024-0.181 μM；N=106)。在感染性病毒分析中，对基因1a和2a型sofosbuvir的EC50值分别为0.03和0.02 µM。存在40%人血清对sofosbuvir的抗-HCV活性没有影响。在复制子细胞中Sofosbu